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Gluconeogénesis

Se define como la biosíntesis de hidratos de carbono a partir de precursores de tres o cuatro carbonos, que generalmente no tienen naturaleza de hidratos de carbono. Los principales sustratos de la gluconeogénesis son el lactato, producido fundamentalmente mediante la glucólisis en el musculo esquelético y los eritrocitos, los aminoácidos, generados a partir de las proteínas musculares durante la inanición, el aminoácido específico alanina, producido en el músculo mediante el ciclo glucosa-alanina, el propionato, procedente de la degradación de algunos ácidos grasos y aminoácidos, y el glicerol, procedente del catabolismo de las grasas.

Principales precursores de la gluconeogénesis

La gluconeogénesis tiene lugar en todos los animales, plantas, hongos y microorganismos. Las reacciones son, esencialmente, las mismas en todos los tejidos y en todas las especies, aunque pueden diferir en el contexto metabólico y en las vías de regulación de organismo a organismo.

Suceden principalmente en el citosol, aunque algunos precursores se generan en las mitocondrias y deben transportarse al citosol para utilizarse. En los mamíferos este proceso tiene lugar principalmente en el hígado y en menor extensión en la corteza renal. Los productos son transportados por la sangre para ser absorbidos por los tejidos, siendo como principales destinos el tejido nervioso y la utilización por los músculos esqueléticos.

Relación con la glucólisis

La gluconeogénesis y la glucólisis no son rutas idénticas que transcurren en direcciones opuestas, aunque comparten varios pasos; siete de las diez reacciones enzimáticas de la gluconeogénesis son la inversa de las reacciones glucolíticas. No obstante, hay tres reacciones de la glucólisis que son prácticamente irreversibles in vivo y que no pueden utilizarse en la gluconeogénesis: la conversión de glucosa 6-fosfato por la hexoquinasa, la fosforilación de la fructosa 6-fosfato a fructosa 1,6-bifosfato por la fosfofructoquinasa-1 y la conversión del fosfoenolpiruvato a piruvato por la piruvato quinasa.

En la gluconeogénesis las tres reacciones irreversibles de la glucólisis son catalizadas por enzimas que proporcionan la dirección de síntesis de glucosa al favorecerla energéticamente. A continuación se describen las reacciones mencionadas.

Reacción 1: Conversión del piruvato en fosfoenolpiruvato.

Evitar la piruvato quinasa implica dos reacciones. La piruvato carboxilasa cataliza la conversión dependiente de ATP y de biotina, del piruvato en oxalacetato.

Primero, la piruvato carboxilasa genera oxalacetato en la matriz mitocondrial, en donde, puede oxidarse en el ciclo del ácido cítrico. Para poder utilizarlo en la gluconeogénesis, el oxalacetato debe salir de la mitocondria para pasar al citosol, donde tiene lugar el resto de la ruta.  Sin embargo la membrana mitocondrial no tiene un transportador eficaz para el oxalacetato. En consecuencia el oxalacetato se reduce por la malato deshidrogenasa mitocondrial a malato, que se transporta al citosol por intercambio con ortofosfato y luego se reoxida por la malato deshidrogenasa citosólica.

Reacción con energía positiva resultado de todo el sistema.

El ∆G° para las dos reacciones combinadas es ligeramente positivo, es decir endergónica. Sin embargo, en condiciones intracelulares, la secuencia es exergónica, con un ∆G° de unos –25 kJ/mol, lo permite llevar a cabo la reacción.

Reacción 2: Conversión de la fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato

La reacción de la fosfofructoquinasa de la glucólisis es esencialmente irreversible pero sólo debido a que está impulsada por la transferencia de fosfato del ATP. La reacción que tiene lugar en la gluconeogénesis para evitar este paso consiste en una simple reacción hidrolítica, catalizada por la fructosa-1,6-bisfosfatasa.

Reacción exérgonica de la conversión de la reacción.

Reacción 3: Conversión de la glucosa-6-fosfato en glucosa

Entra en acción la glucosa-6-fosfatasa que sufre una simple hidrólisis. Esta enzima se encuentra fundamentalmente en el retículo endoplásmico del hígado.

Reacción con la energía que indica la viabilidad de la reacción.

Precursores de la gluconeogénesis

Cuando las reservas de glucosa sufren una rápida disminución se inicia la síntesis de glucosa a partir de precursores no carbohidratados. Los precursores gluconeogénicos más importantes son el lactato, la alanina, el glicerol y el propionato.

• Lactato

Cuantitativamente es el precursor mas importante.Parte del lactato que se produce en el músculo entra en el hígado y se re-oxida a piruvato. Este piruvato puede experimentar entonces gluconeogénesis para dar glucosa, que se devuelve al torrente sanguíneo y se capta por el músculo para regenerar las reservas de glucógeno.

• Aminoácidos

De los 20 aminoácidos comunes sólo la lisina y la leucina no pueden proporcionar carbonos para la síntesis de glucosa, el resto, puede hacerlo efectivamente.

Aminoácidos gluconeogénicos agrupados según su sitio de entrada

Piruvato	Succinil coA	Fumarato	Oxalacetato	α-cetoglutarato
Alanina Cisteina Glicina Serina Treonina Triptófano	Isoleucina Metionina Treonina Valina	Fenilanalina Tirosina	Asparagina Aspartato	Arginina Glutamato Glutamina Histidina Prolina

• Glicerol

En general, los lípidos son malos precursores gluconeogénicos. El catabolismo de los triacilgliceroles produce ácidos grados y glicerol, siendo este el único producto de degradación que puede entrar en la gluconeogénesis. En los animales, que carecen del ciclo del glioxilato, no pueden realizar la conversión neta de grasas en hidratos de carbono.

• Propionato

La propionil-CoA entra en la gluconeogénesis a través de su conversión en succinil-CoA y de ésta en oxalacetato.

Regulación de la gluconeogénesis

Este proceso se coordina y relaciona con otras rutas, como el ciclo de Krebs, el ciclo de la urea y, ya mencionado, glucólisis. Varias de las reacciones son compartidas con esta última debido a que no tienen impedimento termodinámico para ser reversibles.

La glucólisis y la gluconeogénesis están reguladas recíprocamente para impedir que se produzca el funcionamiento despilfarrador de ambas rutas al mismo tiempo, ya que en caso contrario, el resultado seria el consumo de ATP y la producción de calor.

Desde 1980 se ha podido identificar a la fructosa-2,6-bisfosfato, como el regulador más importante de la gluconeogénesis, se sintetiza y degrada por formas diferentes de la misma enzima. Además, la acetil-CoA puede verse también como un regulador recíproco de la glucólisis y la gluconeogénesis, al actuar sobre las enzimas que interconvierten el piruvato y el fosfoenolpiruvato. La acetil-CoA es un activador necesario de la piruvato carboxilasa y un inhibidor de la piruvato quinasa y del complejo piruvato deshidrogenasa.

Referencias

Mathews, C. K.; Van Holde, K.E.; Ahern, K.G. (2002) Bioquímica, 3a Edición. Pearson Educación, S. A., Madrid. 1368 páginas.

Nelson, David; Cox, Michael, M. (2005) Principios de bioquímica, 4ª Edición. Editorial Omega. 1264 páginas.

Apuntes de bioquimica. Disponible en linea en: [http://www.fmvz.unam.mx/fmvz/p_estudios/apuntes_bioquimica/Unidad_8.pdf]http://www.fmvz.unam.mx/fmvz/p_estudios/apuntes_bioquimica/Unidad_8.pdf Consultado por ultima vez el 08 de enero de 2016.