Perspectiva evolutiva del metabolismo


El metabolismo celular se lleva a cabo con la utilización de energía externa a la célula. Este proceso en general fue sufriendo un notable cambio a medida que la vida evolucionaba en el planeta. Las moléculas orgánicas que las células adquieren como nutrientes, son usadas no solo para proporcionar energía, sino también para utilizar los átomos de carbono en la síntesis de las diversas clases de moléculas que se encuentran en ellas. Esta utilización de nutrientes se lleva a cabo mediante numerosas reacciones químicas , las cuales están cruzadas por cientos de enzimas que trabajan en cadena, de tal forma que el producto de una reacción es el sustrato de la siguiente. Esta serie de transformaciones químicas son llamadas vías metabólicas .[1]

Representación artística simplificada del metabolismo humano en forma de red metabólica.[2]

Cuando la vida empezó a desarrollarse en la Tierra, las protocélulas poseían probablemente vías metabólicas simples, sobrevivían y crecían utilizando los nutrientes presentes en la sopa prebiótica.[1] A medida que algunos de los componentes esenciales de la sopa prebiótica comenzaron a escasear, los organismos comenzaron a desarrollar sistemas enzimáticos que podían sintetizar estas sustancias a partir de precursores más simples pero más abundantes.[3] Las células primitivas capaces de desarrollar las vías metabólicas para hacer sus propias moléculas, tuvieron una ventaja selectiva. De esta forma el contenido enzimático se incrementó poco a poco, generando como consecuencia que se originarán las vías metabólicas productoras de energía.[1][3]

Origen de la vida: Antecedentes: Metabolismo Procarióntico y Autótrofo.Editar

Los primeros organismos debieron de ser muy sencillos, unicelulares procariotas. Basándose en la existencia del caldo primitivo, se puede postular que eran heterótrofos fermentadores, es decir, obtenían la materia orgánica del medio y mediante procesos de fermentación conseguían la energía y las biomoléculas necesarias para su crecimiento y reproducción. La fermentación, por tanto, posibilitaba la vida de estas células en una atmósfera reductora como la de entonces. Los organismos fermentadores tenían limitada su existencia a los lugares con materia orgánica, por lo que grandes zonas estaban inhabitadas. Esto fue aprovechado por unos nuevos organismos capaces de utilizar la luz para sintetizar ATP.

La teoría de Oparin-Haldane se basaba en que el origen de la vida parte del metabolismo heterótrofo y anaeróbico a través de dichas fermentaciones, gracias a esta idea se ha profundizado el estudio del metabolismo procarióntico, debido a su escasa complejidad. [4]

Tanto autótrofos como heterótrofos, presentan reacciones anabólicas y catabólicas. Las primeras son responsables de la síntesis de todos los compuestos necesarios para la conservación, crecimiento y reproducción celular. Estas reacciones de biosíntesis forman metabolitos simples, como aminoácidos, carbohidratos, coenzimas, nucleótidos y ácidos grasos. También producen moléculas mayores como proteínas, polisacáridos, ácidos nucleicos y lípidos complejos. [5]

Por otra parte, los estudios filogenéticos del metabolismo autótrofo (rutas de fijación de carbono o Ciclo de Calvin) actuales puede ayudar a definir las habilidades metabólicas del antepasado común universal, pero sólo si no se han borrado las huellas del metabolismo primordial. [5]

La primera célula utilizó combustibles inorgánicosEditar

Las primeras células aparecieron en una atmósfera reductora y, probablemente, obtuvieron la energía de combustibles inorgánicos tales como el sulfuro ferroso y el carbonato ferroso, ambos muy abundantes en la Tierra primitiva; la reacción:


                                             FeS + H2S —> FeS2> + H2

proporciona energía suficiente para promover la síntesis de ATP y compuesto similares.[6]

Los primeros organismos unicelulares fueron adquiriendo gradualmente la capacidad de obtener energía a partir de compuestos de su entorno, y de utilizar esa energía para sintetizar una cantidad creciente de sus propias moléculas precursoras para ser gradualmente menos dependientes de fuentes externas. Un acontecimiento evolutivo significativo fue el desarrollo de pigmentos capaces de capturar la energía de la luz visible del sol y usar su energía en la reducción o fijación del CO2 para producir compuestos orgánicos más complejos. [6][7][8]

Dado que la atmósfera de la Tierra prácticamente no contenía oxígeno en los primeros estadios de la evolución biológica, las células primitivas eran anaerobias. Con la aparición de las bacterias fotosintéticas productoras de O2, la atmósfera fue enriqueciéndose progresivamente en oxígeno. Respondiendo a la presión evolutiva, algunos linajes de microorganismos dieron lugar a los aerobios que obtenían su energía mediante el transporte de electrones, desde moléculas de combustible hacia el oxígeno . Gracias a que las transferencias de electrones desde moléculas orgánicas al O2 desprenden mucha energía, los organismos aerobios disfrutaron de ventajas energéticas sobre los anaerobios cuando ambos competían en un ambiente que contenía oxígeno. Esta ventaja dio como resultado el predominio de los organismos aeróbicos en ambientes ricos en O2.[6], [7]

El cambio del metabolismo celular es particularmente acentuado en relación a cómo los organismos consiguen la energía para la vida. La ejecución de cientos de reacciones mediante las cuales algunas sintetizan pequeñas moléculas que luego son utilizadas para generar moléculas más complejas, mientras que otras son usadas para degradar grandes moléculas en moléculas más pequeñas. Estas reacciones metabólicas son comunes en todos los seres vivos. Evidentemente, existen diferencias; algunas especies no son capaces de producir determinadas sustancias, pero en general existe una gran concordancia de los procesos químicos de todos los seres vivos.[9] [10] El alto grado de similitud entre las vías metabólicas y las secuencias génicas de organismos de todos los phyla es un robusto argumento a favor de la hipótesis de que todos los organismos modernos descienden de un ancestro en común.[6],[9],8,12,13,14,16

Orígenes Evolutivos para moléculas metabólicas.Editar

 
Distintas vías metabólicas

Se han propuesto hipótesis para explicar los orígenes evolutivos de rutas metabólicas, tales como la adición secuencial de enzimas nuevas a rutas anteriores mucho más cortas, así como el reclutamiento de enzimas preexistentes y de su ensamblaje en un camino de reacción nuevo.  Por tanto, se pueden destacar dos orígenes evolutivos diferentes para las moléculas metabólicas que condicionan el orden de desarrollo de sus respectivas rutas ya sea de degradación o de síntesis. [11]

Las rutas de síntesis se llevarán a cabo de manera inversa, de producto final a precursores.

Esta explicación trae consigo  moléculas de origen metabólico, pues son aquellas en las cuales el desarrollo en ruta de síntesis ocurrirá de precursores a producto final. Mientras que la ruta de degradación cambiará en función de la molécula de mayor tamaño. [12]

Para cualquier caso, debió existir un motor de desarrollo y condiciones propias.

Años más tarde, en 1949, Horowitz  sugirió una ruta de demolición, (Modelo de Evolución Retrógrada) basado  en una secuencia de enzimas que hacen transformaciones sucesivas a la sustancia, se supone una sustancia A  que dará lugar a una B y luego a un producto final C, se habría originado hacia atrás, a medida que se fue agotando en el caldo primordial un determinado metabolito C, surgirá un catalizador adecuado para su síntesis a partir de otra molécula parecida, B, presente en el caldo. Nuevas y ligeras modificaciones de esta enzima, mediante la duplicación de genes correspondientes y divergencia, permitirán retroceder hasta otra molécula A y sucesivamente hasta moléculas de partida más sencillas y muy abundantes, sin embargo, queda en sólo una idea puesto que no está comprobado el parentesco entre enzimas de la misma ruta. 

Existe otra suposición, conocida como  evolución por reclutamiento, la cual dice que una ruta se construirá a partir del reclutamiento de catalizadores que originalmente tenían otra misión. Lo que recuerda al parentesco genético entre enzimas que participan entre diversas vías metabólicas que ejecutan mecanismos análogos. Y es que las características y funciones de las enzimas están optimizadas por la evolución.

La diferencia entre estas dos últimas  es que la primera involucra reacciones consecutivas, se considera que puede generar reacciones químicamente diferentes, preservando las propiedades de unión por el tipo de sustrato; por otro lado, el modelo por reclutamiento genera enzimas que catalizan reacciones químicamente similares aún siendo sustratos diferentes. Varios autores toman a éste modelo como el predominante. [13]

Las posibles relaciones evolutivas entre distintas vías metabólicasEditar

Las diferentes sustancias químicas que los diferentes organismos necesitan para su desarrollo y multiplicación se originan mediante una serie de reacciones químicas , las cuales están vinculadas entre sí a lo largo de la cadena metabólica.[7] Una de las hipótesis propuestas parte de que las diferentes vías metabólica se desarrollaron por la adición secuencias de nuevas reacciones enzimáticas a las ya existentes. En caso de ser cierto, las reacciones más antiguas se localizarían en el centro. En este caso la glucólisis estaría en el centro de la cadena metabólica ya que esta es una ruta casi universal en en las células vivas. Esta ruta desempeña un papel metabólico central en la generación de energía y de intermediarios metabólicos para otras rutas. [3], [8]

Primera etapa. Metabolismo primitivoEditar

En un principio, las formas de vida más simples que poblaron la Tierra tenían un metabolismo mucho más simple que el actual. Gracias a la teoría de la evolución, se sabe que todos los organismos que existen actualmente provienen de un ancestro común, y este ancestro tenía un metabolismo que fue mejorando y dando lugar a la gran variedad de seres vivos que habitan la Tierra hoy en día.

De esta manera, la evolución biológica se presenta como la selección natural de variantes originadas por mutación. La reconstrucción del metabolismo ha de consistir en la identificación de la ruta más primitiva y del orden en que irán apareciendo, de esta manera, midiendo las características fisiológicas, bioquímicas y moleculares entre individuos, se  han podido establecer aquellas características compartidas, un ejemplo de ellos son las vías metabólicas que se encargan de descomponer el alimento en energía están conservadas en muchos organismos. [14]

La utilización de CO2 y N2 por los diferentes organismos primitivos marcó una etapa evolutiva importante, ya que permitió la transformación de estos abundantes gases atmosféricos en materia orgánica. [1] Tal vez, los primeros autótrofos fueron los organismos metanogénicos anaerobios. Una de las razones que apoyan este concepto es que los metanógenos sobreviven por oxidación de hidrógeno utilizando el CO2 atmosférico, es decir, forman sus propios compuestos orgánicos. [15] Los organismos capaces de utilizar como fuente de carbono el CO2 y como fuente de nitrógeno el N2 atmosférico tenían más ventajas de sobrevivir. Sin embargo, aunque son muy abundantes en la atmósfera, ambos compuestos son muy estables, por lo cual se requiere mucha energía y un número elevado de reacciones para convertirlos en productos sencillos, como azúcares o aminoácidos. [9][15] [16]

Este fue el primer evento importante en la evolución del metabolismo, es decir, la adquisición de la habilidad de aprovechar la energía química de los enlaces y su almacenamiento en los enlaces del ATP. [17]

Las rutas metabólicas partieron de un punto específico un ancestro. Por ello, el estudio de metabolismo se remonta desde años atrás, presentando un mar de teorías. 

Segunda etapa. La glucólisis.Editar

 
Glucolisis

Más detalle Glucólisis

El segundo evento en la evolución del metabolismo fue la glucólisis. Con la evolución de las proteínas estas fueron adquiriendo mejores cualidades catalíticas, lo que hizo posible capturar una gran fracción de la energía contenida en los enlaces de los compuestos orgánicos a través de diferentes etapas de rompimiento de enlaces. La glucólisis, es la degradación de una molécula de seis carbonos (glucosa), para generar dos moléculas de tres carbonos, en 10 etapas. En esta etapa se producen dos moléculas de ATP. [17] [18]

Esta ruta metabólica, es una de las rutas originales dentro de la evolución y en casi todas las células se desarrolla de la misma manera:

 Una molécula de glucosa se convierte en dos moléculas de piruvato, formando ATP y NADH.

- Condiciones anaeróbicas: esta ruta metabólica libera poco ATP y una cantidad elevada del piruvato originado debe ser transformmado en lactato para reoxidar el NADH.

- Condiciones aeróbicas: Con presencia de oxígeno, todo lo anterior se une a la glucólisis del ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa. De este modo la glucosa puede convertirse en CO2 y H2O generando más ATP 

A medida que algunos de los componentes presentes en la sopa prebiótica comenzaron a escasear, los organismos desarrollaron sistemas enzimáticos que podían sintetizar estas sustancias a partir de precursores más simples. Sin embargo, este desarrollo pospuso una “crisis de energía”, ya que estas vías consumieron otras sustancias preexistentes con alto contenido de energía. La escasez de todas estas sustancias estimuló el desarrollo de la fotosíntesis para aprovechar la energía proveniente del Sol. [3]

La glucólisis fue un paso evolutivo temprano en la historia de la vida en la Tierra ya que esta ruta bioquímica está presente en todos los organismos vivos, y esto solo es posible si fue parte del metabolismo de las criaturas más primitivas de donde derivaron el resto de los seres vivientes. [17]

La posición central del metabolismo está ocupada por los procesos químicos que implican a los azúcares fosfato. Entre ellos el proceso fundamental es la glucólisis, por el que la glucosa se puede degradar en ausencia de oxígeno. Las rutas metabólicas más antiguas debieron de ser anaeróbicas, ya que no había oxígeno libre en la atmósfera.

Tercera etapa. La fotosíntesis anaerobiaEditar

Más detalle Fotosíntesis

El tercer evento fue la fotosíntesis anaerobia. Algunos organismos adquirieron la capacidad de obtener energía y producir ATP de una fuente diferente a la del rompimiento de enlaces químicos ya existentes. Este paso evolutivo permitió que ciertas células pudieran capturar la energía de la luz solar y utilizarla directamente en la producción de ATP, el cual es un proceso denominado fotosíntesis. [17]

Inicialmente, las enzimas no estaban diseñadas para trabajar en un ambiente como el actual, rico en O2 y casi privado de CO2. De esta manera, la fotorrespiración, comenzó a tener importancia hace unos 60 millones de años, cuando la concentración de CO2 alcanzó los niveles actuales.

Debido a que la atmósfera terrestre estaba desprovista de oxigeno, esta fotosíntesis es llamada fotosíntesis anaerobia. Un acontecimiento evolutivo significativo fue el desarrollo de pigmentos capaces de capturar la energía de la luz visible del sol y usar su energía en la reducción o fijación del CO2 para producir compuestos orgánicos más complejos. Es probable que el donador de electrones original para estos procesos fotosintéticos fuera el H2S, que genera azufre elemental o sulfato como productos secundarios; posteriormente otras células desarrollaron la capacidad enzimática de utilizar H2O como donador de electrones en en las reacciones fotosintéticas, lo que implicaba la eliminación de O2 como producto de desecho. Dado que la atmósfera de la Tierra prácticamente no contenía oxígeno en los primeros estadios de la evolución biológica, las células primitivas eran anaerobias. En estas condiciones, los quimiótrofos podían oxidar compuestos orgánicos a CO2 sin transferir electrones al O2 sino a a aceptores tales como el SO42- , dando H2S como producto. Con la aparición de las bacterias fotosintéticas productoras de O2, la atmósfera fue enriqueciéndose progresivamente en oxígeno, un poderoso oxidante y un veneno mortal para los organismos anaerobios. Las cianobacterias son los descendientes modernos de estos primitivos productores fotosintéticos de oxígeno. [7][10][8][15][19][20] 1

La cuarta etapa. La fotosíntesis aerobiaEditar

 
Reacciones de la fotosíntesis

Más detalle Fotosíntesis

Cuando las células pudieron sustituir al H2S por el H2O como fuente de hidrógeno para la fotosíntesis se produjo un nuevo evento en la evolución de la cadena metabólica. La energía de la luz solar se utiliza ahora para la disociación de agua, de cuyo proceso se obtiene el necesario hidrógeno y resulta oxígeno como subproducto en lugar de azufre. [17]

Esto condujo al refinamiento del proceso fotosintético para que utilizara el H2O, presente en la naturaleza como agente reductor, que de ese modo aporta O2. El desarrollo de la fotosíntesis productora de oxígeno llevo a otro problema. La acumulación de O2 altamente reactivo, que convirtió la atmósfera reductora de la Tierra prebiótica en la atmósfera oxidante moderna, interfiriendo con el aparato metabólico que había evolucionado para funcionar en condiciones reductoras. En consecuencia, la acumulación de O2 estimuló el desarrollo del refinamientos metabólicos que protegieron a los organismos del daño oxidativo. Más importante aún, condujo a la evolución de una forma de metabolismo energético mucho más eficiente que el que había sido posible con anterioridad, la respiración (metabolismo oxidativo), que utilizó el O2 recientemente disponible como agente oxidante.[3][15]

Más de dos mil millones de años atrás, ciertas células pequeñas capaces de llevar a cabo esta fotosíntesis generadora de oxígeno se convirtieron en la forma de vida dominante sobre la Tierra y con ello se comenzó a acumular oxígeno en la atmósfera. La existencia y proliferación de los organismos fotosintéticos que producen oxígeno produjo un cambio trascendental que cambió para siempre las condiciones existentes en el planeta, lo que permitió, más adelante, el surgimiento y desarrollo de la inmensa variabilidad de organismos que basan su metabolismo en la respiración de oxígeno. [17]

Quinta etapa. Fijación de nitrógenoEditar

 
Ciclo del nitrógeno

Más detalle Ciclo del nitrógeno

Aunque solamente algunos organismos lo desarrollaron, la fijación del nitrógeno fue la quinta etapa principal de la evolución metabolica. Las proteínas y los ácidos nucleicos que son pilares fundamentales de la vida no podían sintetizarse desde la fotosíntesis debido a que estos tipos de moléculas críticas contienen nitrógeno que no se produce en la fotosíntesis. Para poder fijar el nitrógeno, resulta necesario romper el triple enlace de su molécula y esta reacción evolucionó en la atmósfera primitiva rica en nitrógeno, donde el oxígeno no estaba presente. El oxígeno representa un elemento nocivo al proceso de fijación del nitrógeno, lo cual ocurre aún hoy en día solamente en ambientes desprovistos de oxígeno o en compartimentos libres de oxígeno en el interior de ciertos procariontes. [21] [18] [17]

El ciclo del nitrógeno tiene que seguir una serie de procesos físicos, químicos y biológicos. Así, el nitrógeno es considerado como el elemento más abundante en la atmósfera, desde el metabolismo primitivo . Sin embargo, dada su estabilidad, es muy difícil que reaccione con otros elementos y, por tanto, se tiene un bajo aprovechamiento, razón por la cual, su abundancia pasa a segundo término.

A pesar de esto, gracias al proceso biológico de algunas bacterias y cianobacterias, el nitrógeno que se encuentra en la atmósfera puede ser asimilable, al “romper” la unión de sus enlaces por medios enzimáticos y así poder producir compuestos nitrogenados, que pueden ser aprovechados por la mayoría de los seres vivos, en especial las plantas, que forman relaciones simbióticas con este tipo de bacterias, desde tiempos remotos.

Por último. La respiraciónEditar

Más detalle Respiración celular

Los primeros seres vivos que habitaron fueron anaerobios y no podían sintetizar sus alimentos , por lo que se nutrían de moléculas orgánicas del medio y desechaban dióxido de carbono y de metano.

A medida que la atmósfera se enriquecía con oxígeno, pereció una parte de las células primitivas que no pudieron adaptarse a estas nuevas condiciones. Otras desarrollaron la capacidad de respirar, o bien, tuvieron que ocultarse en lugares en donde el oxígeno estaba ausente para conservar su condición anaerobia.[3][6] [9] [10] [22]

Al cabo de tiempo, surgieron organismos capaces de sintetizar sus alimentos a partir de moléculas inorgánicas y sin necesidad de consumir oxigeno. Con el tiempo evolucionaron organismos que utilizaban la luz del sol , dióxido de carbono y agua para sintetizar su alimento y en el proceso desechaban oxigeno , como las plantas y todos los organismos fotosintéticos actuales .

 
Respiración reacción química

La respiración aerobia es el último evento en la historia del metabolismo. Este complejo proceso celular se produce en presencia de oxígeno aquí se consigue la energía extrayendo electrones energéticos de las moléculas orgánicas, la energía de estos se usa para producir ATP y finalmente ya "agotado" se dona al oxígeno. Respondiendo a la presión evolutiva algunos linajes de microorganismos dieron lugar a los aerobios que obtenían su energía mediante el transporte de electrones desde moléculas de combustible hacia el oxígeno. Gracias a que las transferencias de electrones desde moléculas orgánicas al O2 desprenden mucha energía, los organismos aerobios disfrutaron de ventajas energéticas sobre los anaerobios cuando ambos competían en un ambiente que contenía oxigeno. Esta ventaja dio como resultado el predominio de los organismos aerobios en ambientes ricos en O2. [3][6] [9] [23] [22]

La respiración aeróbica utiliza el mismo procedimiento que la fotosíntesis para producir el ATP y se piensa que ha sido un resultado evolutivo de la misma maquinaria básica fotosintética.

Estudio de E. coliEditar

El organismo más estudiado es sin duda la bacteria E. coli,

además de sus genes, es fácil de evaluar en cuanto a la   evolución de su metabolismo, se sabe que sus vías de síntesis de aminoácidos diferían a las de muchos otros organismos, por lo tanto, se evalúa la opción de un estudio comparativo que incluyera más organismos y de esta manera tener una mejor idea de cómo surgió la síntesis de los distintos aminoácidos y cuales estaban presentes en el último ancestro común.

 
Escherichia coli

Véase tambiénEditar

ReferenciasEditar

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 Hicks Gomez J.J. 2007. Bioquímica. McGraw-Hill Interamericana. México.
  2. User:J3D3
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 Voet D. y Voet J.G. 2006. Bioquímica. Medica Panamericana. México.
  4. Peretó Juli G., 1994. Huellas del pasado en el metabolismo. En  Orígenes de la evolución biológica. Madrid, España.
  5. 5,0 5,1 Peretó Juli G., Áreas de desarrollo de la Biología Evolutiva: impacto de la evolución en el conjunto de las Ciencias Biológicas -Origen de la vida y evolución metabólica. En AmbioCiencias, 2011
  6. 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 Nelson D.L. y Cox M.M. 2009. Lehninger principios de bioquímica. Omega. Barcelona.
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 Rawn D.J. 1989. Bioquímica. McGraw-Hill Interamericana. México.
  8. 8,0 8,1 8,2 Mathews C.K., Van Holde, KE. y Ahern K.G. 2002. Bioquímica. Pearson Educación. Madrid, España.
  9. 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 Díaz-Zagoya J.C. y Juarez-Oropeza M.A. 2007. Bioquímica; un enfoque básico aplicado a las ciencias de la vida. McGraw-Hill Interamericana. México.
  10. 10,0 10,1 10,2 Horton R.H., Moran L.A., Scrimgeour K.G., Perry M.D. y Rawn J.D.. 2008. Principios de bioquimica. Pearson Educación. México.
  11. 12. Ortegón.Cano Patricia G., Alineamiento múltiple de vías metabólicas usando cómputo evolutivo. UNAM, Tesis Maestría, 2011)
  12. 11. Cardellá-Hernández. Bioquímica Médica, Tomo III: Metabolismo intermediario y su regulación. Cuba, 2007)
  13. Díaz.Mejía Jaier. Una perspectiva de redes sobre la evolución del metabolismo por duplicación genética. IBT, UNAM, TESIS DOCTORADO, 2007. 
  14. Chomin Cunchillos, 2000 Las principales etapas de la evolución del metabolismo celular. Una aproximación evolucionista al estudio del metabolismo. Revista de Historia de la Medicina y la ciencia (1-24) 
  15. 15,0 15,1 15,2 15,3 Olea-Franco A. y Chavez- Garcia L. 1998. El origen y la evolución temprana de la vida. A.G.T. México.
  16. Darnell J.E., Dolittle W.E. 1986. Speculations on the early course of evolution. Proc. Natl. Acad. Sci .USA
  17. 17,0 17,1 17,2 17,3 17,4 17,5 17,6 La evolución del metabolismo celular. <http://www.sabelotodo.org/biologia/evolucionmetabolismo.html> (consultado 13 diciembre 2016).
  18. 18,0 18,1 Metabolismos primitivos. <http://www.dmae.upm.es/Astrobiologia/Curso_online_UPC/capitulo10/5.html> (consultado 14 diciembre 2016).
  19. Brack, A. 1998. The Molecular Origins of Life. Cambridge University Press
  20. Lazcano-Araujo A. y Miller S.L. 1996. The origin and early evolution of life: Prebiotic chemistry, the pre-RNA world, and time, Cell 85, 793-798.
  21. Fox S.W., Dose K. 1977. Molecular evolution and the origin of life. Marcel Dekker. New York. U.S.A.
  22. 22,0 22,1 Lazcano-Araujo A. 1989. El origen de la vida; evolución química y evolución biológica. Trillas. México.
  23. Oparin A.I. 1983. Los conceptos contemporáneos en torno a los procesos del origen de la vida. En: Lazcano A.A. Barrera (eds). El origen de la vida. Simposio Conmemorativo en Homenaje a Alexander I. Oparin. UNAM. México.