La serotonina

Puede que hayas oído hablar de la "hormona de la felicidad". La serotonina ha sido un tema polémico en las últimas décadas, pero además muchas compañías farmacéuticas se han centrado en ella. Los ISRS (Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina) permiten que aumenten los niveles de serotonina en el cerebro, mejorando potencialmente el estado de ánimo de una persona ¿Por qué y cómo logra que te sientas más feliz? ¿Qué importancia tiene en tu vida diaria?Poca gente sabe que el 80% de la serotonina está en el aparato digestivo regulando los movimientos intestinales y que sólo el 20% está en el cerebro. A medida que se comprenda el papel de la serotonina en la fisiología, esa información irá cobrando cada vez más sentido.

Sistema nervioso

El  Sistema nervioso  es  un sistema  muy importante.  Gracias a  su funcionamiento el hombre  tiene  conciencia de  su  ambiente; está capacitado  para  comprender y  asignar  un significado  a  lo que  se conoce  y aprender, manipular  y  abstraer de  un  modo sumamente  eficiente.  Además establece  contacto con  el  ambiente externo y realiza una función integradora  que coordina  las  actividades de  todos  los diferentes sistemas del cuerpo.

La neurona

Fig.1 Partes de una neurona.

La neurona es una de las células principales de el sistema nervioso. Ellas  se interconectan  formando redes de comunicación  que  transmiten señales  por  zonas definidas  del  sistema nervioso y las funciones  complejas  de éste son consecuencia  de  la interacción  entre estas redes  de neuronas,  y  no el  resultado  de las  características específicas de cada neurona individual.

En cada neurona existen tres zonas diferentes:

• El pericarion es la zona de la célula donde se ubica el núcleo y es el centro metabólico de la neurona, donde se realizan las actividades fundamentales. En esta parte nacen dos tipos de prolongaciones las dendritas y el axón.
• El axón  que nace  único  y conduce  el  impulso nervioso  de  esa neurona hacia  otras  células   ramificándose  en  su porción  terminal  (telodendrón). Es la prolongación más larga de la neurona y se compone de neurofilamentos y neurotúbulos.
• Las dendritas son prolongaciones plasmáticas cortas, las cuales se encuentran en gran número en toda la neurona y tienen como función recibir señales.

Fig.2 Neuronas eferentes y aferentes.

La célula nerviosa tiene  dos  funciones principales,  la  propagación del potencial  de  acción (impulso  o  señal nerviosa)  a  través del  axón  y su  transmisión  a otras neuronas  o  a células  efectoras  para inducir  una  respuesta.

La  forma y  estructura  de cada  neurona  se relaciona  con  su  función  específica:

• Aferentes o sensitivas: Capta los estímulos a través de receptores sensoriales y conduce los impulsos hacia el cerebro o la médula.
• Eferentes o motoras: Conduce la respuesta como impulso nervioso desde el cerebro hasta los músculos o glándulas.
• Interneuronas: Vincula las neuronas sensitivas y las motoras.

Neurotransmisores

Fig.3 Los neurotransmisores es la forma en la que se comunican las neuronas.

Los neurotransmisores son las sustancias químicas que se encargan de la transmisión de las señales desde una neurona hasta la siguiente a través de las sinapsis.

Criterios para establecer si una sustancia es un neurotransmisor

Presencia del neurotransmisor:

• El agente químico debe estar localizado en los elementos presinápticos y probablemente distribuido en todo el cerebro.
• La neurona debe contener los precursores, las enzimas selectivas o un mecanismo de transporte específico para el neurotransmisor.
• En la sinapsis debe existir receptores para el neurotransmisor.

Liberación:

• La estimulación de las aferencias debe producir liberación del neurotransmisor en cantidades fisiológicas.

Identidad de acción: ·   

• La aplicación directa del neurotransmisor a la sinapsis debe producir efectos idénticos a los producidos por estimulación eléctrica.
• La interacción del neurotransmisor con su receptor debe inducir cambios en la membrana que produzcan potenciales postsinápticos excitatorios o inhibitorios.
• La estimulación aferente o la aplicación directa de la sustancia debe producir efectos semejantes a los producidos por la aplicación de agentes farmacológicos.

Inactivación:

• Deben existir mecanismos de inactivación (difusión, enzimas metabólicas, sistemas de recaptación) que hagan concluir la interacción del neurotransmisor con el receptor.

Principales neurotransmisores

Existen muchas  moléculas  que actúan  como neurotransmisores y  se conocen  al  menos 18 mayores, varios de los cuales actúan de forma ligeramente distinta.

Los neurotransmisores identificados, parcial o totalmente en la vías neutrales comprenden tres grandes familias:

1.- Las aminas biógenas o monoaminas: noradrenalina, adrenalina, acetilcolina, serotonina, histamina, dopamina, etc.

2.- Los aminoácidos o ácidos aminados: glutamato, aspartato, ácido gamma-aminobutirico, Galicia. Aunque no son aminoácidos suele incluirse en este grupo a los derivados purínicos (adenosina, ATP) los cuales juegan un rol de neuromodulador.

3.- Los neuropéptidos: son más de 70 estructuras diferentes identificadas. 

Eventos químicos asociados con la neurotransmisión

• Síntesis del neurotransmisor: El  cuerpo  neuronal produce  ciertas  enzimas  que  están  implicadas en  la  síntesis. Estas  enzimas actúan  sobre  determinadas moléculas precursoras captadas  por  la neurona  para  formar el  correspondiente neurotransmisor
• Almacenamiento de moléculas de neurotransmisor en vesículas sinápticas, en las cuales el contenido (generalmente  varios  millares de  moléculas) es  cuántico. Algunas  moléculas  neurotransmisoras  se liberan  de  forma constante en  la  terminación, pero  en  cantidad insuficiente  para  producir una  respuesta fisiológica  significativa.
• Liberación de transmisores por exocitosis. A la neurona presináptica llega un impulso nervioso y abre los canales de Ca⁺². El Ca⁺² entra y el neurotransmisor es  vertido en el espacio sináptico.
• ·El neurotransmisor se une al neuroreceptor. La sustancia es capaz de estimular o inhibir rápida o lentamente, puede liberarse hacia la sangre para actuar sobre varias células y a distancia del sitio de liberación, puede permitir, facilitar o antagonizar los efectos de otros neurotransmisores. También puede activar otras sustancias del interior de la célula para producir efectos biológicos. Además, una misma neurona puede tener efectos diferentes sobre las estructuras postsinápticas, dependiendo del tipo de receptor postsináptico presente.
• Iniciación de las acciones del segundo mensajero. El receptor de la neurona postsináptica envía unas respuestas intracelulares que pueden desencadenar diferentes respuestas. Inactivación del transmisor, ya sea por degradación química o por reabsorción en las membranas.
• El neurotransmisor tiene que desaparecer por la presencia de un enzima específico que inactive el neurotransmisor o a través de la recaptación, proceso mediante el que la célula presináptica vuelve a coger el neurotransmisor y lo guarda en su interior (implica un ahorro de energía).

Fig.4 Neurotransmisión química.

Las alteraciones de la síntesis, el almacenamiento, la liberación, la  degradación de los neurotransmisores, el  cambio  en  el  número o  actividad  de los  receptores,  pueden afectar a la neurotransmisión. Muchos trastornos  neurológicos  y psiquiátricos  son debidos  a  un aumento  o  disminución  de la  actividad  de determinados neurotransmisores y muchas  drogas  pueden modificarla;  algunas producen  efectos  adversos, como los alucinógenos , y  otras pueden corregir algunas disfunciones patológicas, como los antipsicóticos.

Serotonina

La serotonina (5-hidroxitriptamina, o 5-HT), es una monoamina que  actúa como neurotransmisor, sintetizado en  las neuronas serotoninérgicas del Sistema Nervioso Central y las células enterocromafines del tracto gastrointestinal. La serotonina está ampliamente  difundida en todo el reino animal, aunque  también está presente en  distintas especies de  setas y plantas, incluyendo frutas y vegetales.

Historia de la serotonina

En 1935 el investigador italiano Vittorio Erspamer había demostrado que una sustancia, hasta entonces desconocida, a la que llamó enteramina, producida por las células enterocromafines del intestino que estimulaba la contracción intestinal. A finales de los 40’s, exactamente en 1948,   Maurice M. Rapport, Arda Green e Irvine Page de la Clínica de Cleveland lograron aislar y caracterizar este neurotransmisor. El término serotonina sólo refleja las circunstancias en las que fue descubierta ya que inicialmente fue identificada como una substancia tónica del suero (serum) y es por esto que recibió ése nombre, ya que el serum es un agente que afecta el tomo vascular. Posteriormente se identificó químicamente como la 5-hidroxitriptamina pero el término 5-HT es el más adoptado por la industria .

Localización y funciones

Esta hormona está presente en máximas cantidades en el aparato digestivo, ya que aquí es en donde se encuentra al rededor del 95% de toda la serotonina del organismo donde regula las función, secreción y los movimientos del tracto gastrointestinal y reduce el apetito después de comer. El 3% se encuentra en el sistema nervioso central donde cumple un papel fundamental en el estado de ánimo, la ansiedad y la felicidad. El resto de la serotonina se encuentra distribuido en todo el cuerpo pero principalmente en las plaquetas donde se cumple su tercer papel más importante que es la formación de coagulosos sanguíneos.

Síntesis de la serotonina

Síntesis de la serotonina

                      

Es sintetizada en la neurona, tanto en el núcleo como en las terminaciones, aunque posiblemente las últimas constituyen los puntos más importantes para la regulación rápida de su síntesis. Está presente en el torrente sanguíneo pero no puede cruzar la barrera hematoencefálica y por lo tanto toda la Serotonina neuronal del sistema nervioso central es sintetizada localmente. No todas las células que contienen 5-HT, lo sintetizan, por ejemplo las plaquetas, éstas no sintetizan 5-HT, sólo la acumula del plasma por un mecanismo de transporte activo que se encuentra en la membrana de las plaquetas.

Como ya se mencionó la síntesis de la serotonina tiene lugar en las neuronas serotoninérgicas donde se produce a partir del triptófano. Este aminoácido sí puede pasar a través de la barrera hematoencefálica y se obtiene de la dieta en cantidades suficientes para la síntesis de la serotonina y otros compuestos. El triptófano es un aminoácido aromático neutro y compite por el transportador de membrana con la tirosina.

El proceso de síntesis implica dos enzimas importantes, las cuales son:

• Triptófano hidroxilasa (TPH).
• Decarboxilasa del Aminoácido.

Una vez que el triptófano se encuentra dentro de las neuronas adecuadas la enzima triptófano hidroxilasa generará 5-hidroxitriptófano, mediante la adición de un grupo hidroxilo al triptófano, formando la 5 hidroxitriptofano. La descarboxilasa de aminoácidos, la segunda enzima presente en este proceso, toma la 5 hidroxitriptofano y le quita el grupo carboxilo dando como resultado la serotonina.

Almacenamiento

Una vez sintetizada la serotonina, al igual que otros neurotransmisores,  se almacena en vesículas sinapáticas  que se localizan en las terminales nerviosas donde es protegida de la degradación metabólica por la monoaminooxidasa (MAO). .Las vesículas se forman en el soma neuronal desde donde son transportadas hasta los terminales nerviosas. Después de participar en el proceso de liberación del neurotransmisor las vesículas pueden ser reusadas gracias al proceso de recaptación de membranas que maneja la neurona.

La concentración del neurotransmisor en el interior de la vesícula es muy alta por lo que es necesario un sistema de almacenamiento para el neurotransmisor y porque, además, en la membrana de la vesícula existe un sistema de transporte (un transportador acoplado a una gradiente de H+ que aporta energía) que permite la incorporación del neurotransmisor contra gradiente de concentración.

Neurona serotoninérgica

Las neuronas serotoninérgicas forman una compleja red neurohistológica responsable del procesamiento de toda la información que llega y es emitida por el sistema nervioso central.

La mayor parte de las neuronas serotoninérgicas tienen su soma en los núcleos del rafe bulbo-protuberancial. Hay 9 núcleos principales, de los cuales los más superiores son núcleos mixtos. Los bulbares proyectan eferencias hacia la médula dorsal, hacia la médula intermedio-lateral (donde actúan como cotransmisores neurovegetativos), y hacia la médula anterior (donde actúan en la regulación de la actividad motora). Los protuberanciales proyectan eferencias dendríticas y axonales al cerebro medio, cerebro externo y tronco cerebral. Las neuronas corticales, hipotalámicas, estriadas, amigdalinas, hipocampales, tegmentarias y mamilares son también inervadas por eferencias de las neuronas serotoninérgicas.

Las neuronas serotoninérgicas son poco abundantes en el sistema nervioso central, sin embargo, sus funciones son muy variadas, ya que pueden ser efectoras, sensoriales o reguladoras. Este hecho se debe, entre otras cosas, a que las neuronas serotoninérgicas están muy ramificadas, por lo que llevan a cabo gran cantidad de sinapsis.

Sinapsis serotoninérgica

Una vez sintetizada la serotonina y almacenada en vesículas sinápticas, con la llegada de un impulso eléctrico a la terminal sináptica ocurre una desporalización produciendo la entrada de Ca⁺² a través de canales sensibles al voltaje. La estimulación eléctrica predominante afecta la liberación de la amina y una vez liberada la 5-HT actúa sobre el receptor.

Receptores de la serotonina

No existe un receptor único para la serotonina, sino que se ha visto que estos comprenden una gran familia de receptores con funciones específicas en las áreas pre y postsinápticas. Estudios farmacológicos y fisiológicos han contribuido a la definición de muchos subtipos de receptores.

Los receptores de serotonina son fundamentales para su actividad, de hecho la interacción del LSD con los receptores cerebrales de este neurotransmisor es lo que causa las imágenes alucinógenas producidas por esta droga. 

Fig.5 Receptores de la serotonina.

Existen 7 tipos diferentes de receptores de serotonina, que a su vez presentan algunas diferencias entre especies: los receptores de 5- HT1 a 5- HT7.

• Los receptores de Tipo 1 (5-HT1) son aquellos que tienen un efecto Inhibidor de la actividad. 5-HT1A actúa en los somas de las neuronas serotoninérgicas o en las áreas terminales de dichas neuronas, normalmente en el sistema límbico o la corteza cerebral. En ellos, la unión de serotonina inhibe la propia síntesis del NT. Los receptores 5-HT1B y 1D en humanos, al unir la serotonina inhiben la liberación de dicho neurotransmisor mediante la falta de adenilato ciclasa en los receptores postsinápticos que se encuentran en la hendidura sináptica.

• Los receptores 5-HT2 activan neuronas, serotoninérgicas o heterorreceptores. En ellas estimulan la producción de segundos mensajeros como el IP3 o el DAG. 5-HT2A actúan a nivel de corteza cerebral y 5-HT2C en los plexos coroideos, controlando el líquido cefalorraquídeo

• Los receptores 5-HT3 están acoplados a canales iónicos de potasio, sodio o calcio, se denominan ionotrópicos. Se localizan en el tronco del encéfalo yestán formados por 5 subunidades (del tipo 5-HT3A y B) y es muy similar al receptor nicotínico. Se encuentra en neuronas serotoninérgicas, heterorreceptoras, donde interviene en la percepción del dolor mediante la liberación de la sustancia P, neuronas de GABA, dopamina y acetilcolinérgicas donde se encarga de la liberación de dopamida y otros neurotransmisores.
• Los tipos 5-HT4, 6 y 7 están acoplados, todos ellos, a las importantes proteína G. Cuando activan las proteínas G facilitan la activación de la adenilato ciclasa, aumentando los niveles internos de AMPc, aumentando la capacidad de transmitir una señal de la neurona. 5-HT4 se encuentra en neuronas dopaminérgicas del hipocampo donde actúa como heterorreceptor facilitando la liberación de dopamina, que conlleva una mejora de los procesos cognitivos de memoria.
• Por otra parte de -5HT5 se conoce muy poco y su función exacta todavía permanece sin descubrir.
• 5-HT6 está estrechamente relacionada con la regulación de los comportamientos emocionales. Es con este receptor de dopamina con el que actúan muchos psicotrópicos, teniendo el LSD más afinidad por este receptor que la propia serotonina. Muchos fármacos contra la esquizofrenia están relacionados con la inhibición de estos receptores. Se encuentra en el hipocampo, la corteza cerebral y el sistema límbico
• Los receptores 5-HT7 se encuentran en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. Realiza su actividad mediante la activación de la adenilato ciclasa y el AMPc. Se encarga de regular los ciclos circadianos electrofisiológicos y metabólicos, relacionados con el hambre o el sueño.

Inactivación de la serotonina

La serotonina puede inactivarse por un mecanismo enzimático, donde sufre una deaminacion oxidativa por la monoaminooxidasa, originándose 5-hidroxiindolacetaldehido que por oxidación pasa a ácido 5-hidroxiindolacetico y por reducción a 5-hidroxitriptofol.

El 5-hidroxiindolacetico se transporta activamente a la sangre a partir del cerebro y líquido cefalorraquídeo siendo este proceso bloqueado por el probenecid. La serotonina se incorpora a la terminación nerviosa siendo este proceso por la cocaína , alfa-metiltriptamina , fenotiazinas , amitriptilina e imipramina . La serotonina puede sufrir un proceso de N-acetilación y 0-metilacion transformándose en melatonina, factor muy abundante en la epífisis o glándula pineal con función inhibidora en algunos procesos reproductores.

Implicaciones funcionales

La Serotonina tiene efecto modulador general e inhibidor de la conducta, influye sobre casi todas las funciones cerebrales, inhibiendo en forma directa o por estimulación del GABA (ácido g-amino butírico). De este modo regula la timia que es el  comportamiento exterior del individuo, el sueño, actividad sexual , apetito, ritmos circadianos, funciones neuroendocrinas, temperatura corporal, dolor, actividad motora y funciones cognitivas:

• Regulación  del sueño: La Serotonina es el mediador responsable de las fases III y IV del sueño lento. El ritmo sueño vigilia está regulado por el balance adrenérgico-serotoninérgico, y la disminución de la latencia REM, característica de los estados depresivos que es debida a un desbalance serotoninérgico-colinérgico.
• Regulación de la actividad sexual: La serotonina presenta un efecto inhibitorio sobre la liberación hipotalámica de gonadotrofinas con la consecuente disminución de la respuesta sexual normal. La disminución farmacológica de la serotonina directa o por competitividad aminérgica facilita la conducta sexual.
• Regulación de las funciones neuroendocrinas: La serotonina es uno de los principales neurotransmisores del núcleo supraquiasmático hipotalámico del cual depende la sincronización de los ritmos circadianos endógenos de todo el organismo. Influye también en la regulación inhibitoria o estimuladora de los factores peptidérgicos de los ejes hipotálamo-hipófiso-periféricos.
• Regulación termo-nociceptiva: La serotonina produce un efecto dual sobre la termia según sea el receptor estimulado. El 5TH1 produce hipotermia y el 5HT2 hipertermia. En el sueño de ondas lentas se produce el pico mínimo de temperatura coincidente con la aparición del pico máximo de secreción de hormona del crecimiento. La serotonina es un neuromodulador nociceptivo importante. Los agonistas producen analgesia en animales de laboratorio, siendo bien conocido el efecto antálgico de los antidepresivos tricíclicos.

Como afecta la serotonina

Además de los efectos fisiológicos de la serotonina, numerosos trabajos de investigación indican que la alteración del sistema serotoninérgico juega un papel importante en el desarrollo de trastornos funcionales del tracto gastrointestinal  y en procesos inflamatorios. Tal es el caso del síndrome carcinoide (enfermedad producto de la tumoración de las células enterocromafines), que cursa con incremento en la liberación de 5-HT, contribuyendo a la diarrea grave y al dolor abdominal relacionado con la enfermedad.

También es bien conocida la relación que existe entre la alteración del sistema serotoninérgico intestinal y la disfunción gastrointestinal en patologías como el síndrome del colon irritable (Irritable Bowel Syndrome, IBS) y la enfermedad intestinal inflamatoria crónica (Inflammatory Bowel Diseases, IBD). Resultados recientes sugieren que el síndrome del colon irritable con predominancia de diarrea, es causa de un aumento en la concentración de serotonina, posiblemente por alteración en la funcionalidad del transportador de su transportador específico.

La disponibilidad de serotonina es clave en la regulación de la respuesta serotoninérgica en cualquier órgano. Esta respuesta culmina cuando la 5-HT es extraída del espacio intersticial gracias a su recaptación por el transportador selectivo expresado en neuronas, enterocito o en las plaquetas.