Enfermedades metabólicas producidas por enzimas defectuosas/Xeroderma Pigmentosum

INTRODUCCIÓN

Esta patología fue descripta por Moritz Kaposi en 1870 y afecta a todas las razas, principalmente la blanca yamarilla. Tiene una incidencia de uno a cuatro enfermos por cada millón de habitantes. El riesgo de padecertumores es de mil a dos mil veces mayor que en las personas normales, estando presente en la edad pediátrica de 8 a 10 años de edad.

Es un grupo de enfermedades hereditarias raras de la piel que se manifiesta por una reacción aumentada a la luz del sol, que provoca la formación de ampollas en la piel después de la exposición al sol. La longitud de onda de la luz ultravioleta, que oscila entre 280 y 340 nm induce una lesión en el ADN o nucleótido y en condiciones normales, las células tienen capacidad de reparar este daño del DNA inducido por la luz ultravioleta. Se debe a un defecto en la escisión-reparación de nucleótidos.

Se han identificado diez variedades de la enfermedad: -Definidos por un defecto, distinto en cada grupo -En la capacidad de reparación -Ddurante la división -La reproducción de células. Principalmente las consecuencias se ven primordialmente en zonas expuestas a la luz, como:

-cara

-cuello

-brazos o manos

-cuero cabelludo

Las lesiones cutáneas por sensibilidad a los rayos ultravioleta son:

-aparición de quemaduras solares

-eritema (enrojecimiento con inflamación persistente de la piel)

-descamación

-ampollas

-costras

-efélides (pecas)

-telangiectasias (dilatación de los vasos sanguíneos de muy pequeño calibre)

-queratosis (desarrollo exagerado, de la capa córnea de la piel)

-diferentes tumores (epiteliomas espino y basocelulares, melanomas y a veces sarcomas)

-transformación neoplásica (tumoral) inducida por virus

Manifestaciones oculares

-fotofobia (sensibilidad anormal a la luz

-especialmente en los ojos)

-lagrimeo

-blefaritis (tastorno inflamatorio de las pestañas y los párpados)

-queratosis (cualquier enfermedad con aumento del desarrollo y engrosamiento del epitelio de la capa córnea de la piel)

-opacidad del cristalino (cataratas )

- ceguera

Se produce deterioro mental y sordera neurosensitiva en un 20% de los pacientes. En algunos casos, las ampollas dolorosas pueden aparecer inmediatamente después de contacto con luz del sol

En la mayoría de los casos, estos síntomas pueden ser evidentes inmediatamente después del nacimiento o en los tres primeros años de vida. En otros casos, los síntomas pueden aparecer en etapas posteriores de la niñez o más raramente, en la edad adulta. Otros síntomas de xeroderma pigmentario pueden incluir decoloraciones, la debilidad y la fragilidad y marcar con una cicatriz de la piel. En algunos casos, puede asociarse con microcefalia, hipogonadismo retraso mental y enanismo y se conoce como el Síndrome de De Sanctis Cacchione. Dada su gravedad ya que se trata de un trastorno mutilante grave y con breve supervivencia, debe proporcionarse consejo genético a las familias afectadas. A los niños afectados se les debe proteger totalmente de la exposición solar y deben utilizar ropas de protección, gafas de sol y filtros solares de amplio espectro, incluso en los casos leves. La luz directa de los fluorescentes o la luz del sol que llega a través de las ventanas deben también evitarse, pues pueden ser nocivas. La detección y extirpación precoz de los cánceres es imprescindible

DEFINICIÓN

El xeroderma pigmentosum, también conocido como "enfermedad de Kaposi" provocada por la luz que afecta todas las razas, es una afección precancerosa poco frecuente de herencia autosómico recesiva que se produce por una alteración en la enzima que se encarga de la reparación del ADN nuclear en el curso de la mitosis dañado por los rayos ultravioleta.

El xeroederma pigmentosum es una neoplasia maligna originada de los melanocitos, que estos son células provistas de melanosomas que tambien llevan a cabo la biosíntesis y transporte de melanina, el pigmento que da color a la piel y al pelo, así como a la úvea ocular.

Los melanomas son cutáneos, pero puede estar en la zona intraocular, constituyendo el tumor primario más común en la raza blanca en esa ubicación, donde se origina a partir de melanocitos uveales.

Normalmente existen sistemas reparadores que se encargan de corregir estos defectos: NER y TCR, estos sistemas están formados por varias proteínas y según donde se localicen la alteración se produce un tipodistinto de XP

FRECUENCIA Y MORTALIDAD

La frecuencia con que se da está enfermedad en los Estados Unidos y Europa es de 1:250,000, en Japón la tasa es más alta tenemos un 1:40,000. El grupo XPA es el más frecuente en Japón en cambio en Estados unidos es XPC. Si miramos por razas vemos que los casos de XP se divulgan en todas las razas. Por sexo, la incidencia es igual en varones y hembras. En lo referente a la mortalidad vemos que los individuos con esta enfermedad desarrollan neoplasmas cutáneos múltiples en una edad joven. Dos causas importantes de la mortalidad son el melanoma malo metastático y el carcinoma escamoso de la célula. Los pacientes de edad menor a 20 años tienen un aumento en la incidencia del cáncer y del cáncer no melanoma. La edad media del cáncer de la piel es de 8 años en los pacientes de XP comparados a 60 en la población normal. Los primeros síntomas ocurren entre 1 y 2 años de la edad. Los pacientes de XP son también susceptibles a la infección y, en algunos subtipos, a las complicaciones neurológicas. Menos del 40% de los pacientes sobreviven más allá de la edad de 20 años. Los individuos con una enfermedad más suave pueden sobrevivir más allá de la edad media.

MECANISMO DE LA ENFERMEDAD

Los genes XPA y XPB van chequeando la integridad del DNA, juntamente con otros cofactores. Una vez detectan una lesión se unen a ella. Esta unión sirve como señal de daño en el DNA para otras enzimas. Se nos forma un complejo enzimático que enmarca la lesión. El complejo abre la doble cadena de DNA por la zona dañada y las hssB se unen a la cadena que está intacta para que solo se modifique la cadena dañada. ERCC1 y XPG actúan como endonucleasas y cortan el trocito dañado. Finalmente la polimerasa y otras proteínas regeneran la cadena y las vuelven a unir. Se cree que en XP esto no funciona debido a la deficiencia de una de las endonucleasas. Actualmente se conocen unos siete genes de la reparación de XP. Se ha visto que algunas alteraciones en los genes son mas frecuentes que otras, la alteración de XPA es relativamente común mientras que XPE es bastante raro y también difieren con la severidad de la enfermedad ( XPG es severo, mientras que XPF es suave) y también con sus características clínicas. Además de Xeroderma Pigmentosum hay otras enfermedades que también tienen su base genética en problemas en la reparación del DNA, este es el caso del síndrome de Cockayne que también se ven afectados estos genes. Los estudios clínicos de la piel de los pacientes de XP indican que sufren un agotamiento de las células de Langerhans inducidas por la radiación de UV. También se observa unas respuestas cutáneas deterioradas a los antígenos de memoria, una disminución del cociente de las células de T-helper/supresor, una producción deteriorada del interferón en linfocitos y una actividad reducida de las células Killer.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Quemaduras en la piel luego de un breve tiempo de exposición al sol, sería la “clave” para sospechar y diagnosticar la enfermedad. Sin embargo, no todos presentan esta característica precoz, detectándose en etapas ya más avanzadas de la vida, durante las cuales irán desarrollando, en forma progresiva, lesiones cutáneas, sobre todo en zonas expuestas al sol y presentando en los niños un aspectode envejecimiento prematuro.

En la última etapa hacen su aparición ciertos tumores cutáneo-mucosos y oculares de características malignas.

Presentan alteraciones en el ámbito inmunológico, lo que incrementa un riesgo de desarrollo tumoral y/o un defecto en la inmunovigilancia. Las manifestaciones del SNC aparecen en el 20% de los casos, aproximadamente, representadas por: retardomental, sordera, ataxia, espasticidad, etc. o bien, integrando el síndrome (S) de DeSantis-Cacchione que incluye además, de las lesiones cutáneas, microcefalia, retardo en el crecimiento pondo-estatural y en la maduración sexual. El cuadro neurológico generalmente es progresivo, el que se origina por la incapacidad por parte de las neuronas de reparar el ADN.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico es generalmente clínico y actualmente se puede confirmar por biopsia de vellosidades coriónicas o por amniocentesis con genética. Los diagnósticos diferenciales principales son otras dermatosis inducidas o agravadas por la luz o enfermedades hereditarias con aumento de la hipersensibilidad celular: S. de Cokayne, S. de Bloom, S. de Rothmun-Thompson, Progeria.

SÍNTOMAS

arreflexia o hiporreflexia.
atrofia óptica.
conjuntiva telangiectasias.
cortex cerebral atrofia sin hidrocef.
e.e.g. anormal.
efelides (pecas) en exceso.
fotofobia.
fotosensibilidad cutanea.
hiperpigmentacion desigual en intensidad e irregular.
hipopigmentacion irregular en distribucion.
tumores recidivantes.
neoplasia o cancer.
carcinomas basocelulares (carcinomas cutáneos o melanomas).
piel atrofia.
retraso mental severo.
convulsiones-epilepsia.
estrabismo.
sequedad ocular.
neovascularización y ulceraciones a nivel corneal que causan ceguera..
hemangiomas capilares o naevus flammeus.
hiperqueratosis de la piel.
telangiectasias de la piel/cutaneas.
testiculo ectopia/criptorquidia.
aminoacidos-metabolismo anormal.
anomalia de la dentición.

TRATAMIENTO

Una vez detectada la enfermedad empiezan los problemas ya que no hay curación. Los pacientes afectos deben evitar la exposición a los rayos del sol. Lo cual obliga al enfermo a modificar toda su conducta. Además tienen que evitar todos los agentes carcinógenos conocidos. Los pacientes con XP tienen que salir a la calle con guantes, sombreros, vestimentas protectoras como ropa clara de trama compacta, anteojos de sol, lo cual dificulta una vida normal.

Las cremas solares tienen que ser de protección mayor a 60. Los pacientes que presentan este tipo de problemas tienen alternativas eficientes como el tratamiento con una loción de endonucleasa 4 tipo V que hace que descienda la presencia de lesiones de queratosis actínica y de carcinoma de células basales.

Oscurecimiento de las habitaciones, las ventanas de sus casas y coches tienen que tener unos cristales especiales antirayos ultravioletas, restricción de actividad en horas del día y en la noche sin luces fluorescentes. Exámenes médicos periódicos, extirpación precoz de toda lesión/tumor sospechosos.

La terapia de la proteína consiste en introducir la proteína que la célula no produce directamente dentro de esta. Se les da a los pacientes con XP una loción corporal que contiene una proteína viral que simula la acción de la proteína que no tienen. Cuando se ponen dicha loción la proteína viral entra dentro células y se espera que convierta a las células mutadas en células normales y que por lo tanto reparen correctamente el DNA dañado. Como esta en experimentación aún no se sabe si funciona correctamente o no, lo que ya se supone es que la proteína no persistirá indefinidamente y que por lo tanto será necesario reaplicarla con frecuencia. Esta proteína solo actuará a nivel de piel, por lo tanto en nariz, ojos y cerebro no estarán protegidos.

La terapia del gen propone cambiar el DNA para que la célula pueda hacer la proteína que le fallaba antes, esto daría una reparación normal de los daños en el DNA y por lo tanto una sensibilidad normal al sol. En la terapia del gen se quiere introducir una copia adicional del gen defectuoso de manera que haya un gen artificial normal y los dos genes mutados. Otra posibilidad es modificar los genes mutados dentro de la célula para convertirlos en genes normales. De las dos maneras se obtiene lo mismo, una célula capaz de sintetizar todas las proteínas sin ningún problema. Los problemas de esta terapia son:

Si poner un gen exógeno en una célula es difícil, más difícil es poner genes en tantisimas células como tenemos expuestas al sol.

Una vez que introduzcamos el gen, la célula no tiene porque utilizarlo, puede ser que haya problemas en la fabricación de la proteína.

La célula puede perder el gen normal en un periodo corto de tiempo lo que nos obligaría a ir repitiendo el proceso periódicamente.

Puede ser que algunas células sean más fácilmente tratables que otras. Tenenos que pensar que no solo se ven afectadas las células de la piel si no que también están implicadas células del sistema nervioso.

La producción de una proteína que el cuerpo antes no tenia puede dar lugar a rechazos y reacciones alergicas. Lo cual nos obligaría a usar fármacos inmunosupresivos para inhibir la reacción alérgica.

Consejo genético: recordar a los padres que tienen una posibilidad en cuatro de tener otro hijo con la misma enfermedad.

CONLUSIÓN

Dar a conocer la naturaleza de esta enfermedad, ayudaría a poder efectuar una detección precoz de la misma, mejorar de la calidad de vida, disminuición de la morbimortalidad y el impacto que tiene la misma sobre los afectados en nuestra sociedad. Con este tipo de informacion nos podemos dar cuanta de todo lo que una enfermedad de este tipo nos puede afectar, a tal grado de afectar tu vida de una manera impresionante, transtornando tu ,mente, no solo el cuerpo es victima de las enfermedades. Los cuidados de esta enfermedad y de la manera en que sea llevada puede determinar la calidad de vida que le espera al paciente, todo depende de los cuidados y de la atencion, esto originara que el proceso de la enfermedad sea mas lanto y no hay que olvidar la salud mental, que si es bien llevada tambien puede y es un factor importante para lña recuperacion o retardo de los estragos de esta enfermedad.

BIBLIOGRAFÍA

http://iier.isciii.es/er/prg/er_bus2.asp?cod_enf=2865

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