Enfermedades metabólicas producidas por enzimas defectuosas/Enfermedad de Gaucher

Introducción Los esfingolípidos forman parte de muchas membranas, especialmente del cerebro y también tienen funciones de reconocimiento de señales. Diversas alteraciones conocidas como esfingolipidosis afectan a la degradación de estos compuestos en los lisosomas y originan trastornos que van desde alteraciones neurológicas hasta la descerebración,además de alguna manifestación sistémica. Durante el periodo neonatal el metabolismo de los esfingolípidos es muy rápido razón por la cual las esfingolipidosis son enfermedades congénitas. Cuando se produce descerebración, se origina atrofia general de los órganos, lo que se llama caquexia. (1) Células gaucher En individuos sanos la enzima glucocerebrosidasa ayuda al organismo a degradar un cierto tipo de molécula grasa (glucocerebrósido). Las personas con la enfermedad de Gaucher no tienen las cantidades suficientes de esta enzima, como resultado las células se llenan de esta grasa no digerida. Estas células se conocen como células Gaucher.

ENFERMEDAD DE GAUCHER ENFERMEDAD DE GAUCHER Es una deficiencia hereditaria de la enzima glucosidasa, que ocasiona una acumulación de una sustancia tóxica (glucosilceramida) en diferentes partes del cuerpo, como el bazo, el hígado y los huesos. Causas, incidencia y factores de riesgo La enfermedad de Gaucher es un trastorno hereditario que afecta a un estimado de 1 por cada 50.000 a 1 por cada 100.000 personas en la población general. La población de mayor riesgo de ser afectada son los judíos asquenazí (oriundos de Europa Central y Oriental). La deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa hace que los lisosomas se congestionen con glucosilceramida. Dichos lisosomas congestionados se acumulan en el hígado, el bazo, los huesos y la médula ósea. Esto, a su vez, lleva a la disminución en la producción de glóbulos rojos (anemia) y adelgazamiento de los huesos (osteopenia). Es una enfermedad autosómica recesiva, lo que significa que un niño afectado heredaría dos copias anormales de la enzima, una del padre y otra de la madre. Los padres se conocen como portadores ya que ellos no tienen la enfermedad, pero silenciosamente albergan una copia anormal del gen. Existen 5 subtipos de la enfermedad de Gaucher: · La enfermedad tipo 1 es la más común y se caracteriza por enfermedad ósea, anemia, un agrandamiento del bazo y trombocitopenia. Esta enfermedad afecta tanto a los niños como a los adultos y tiene mayor frecuencia en la población judía asquenazí, afectando a un número que puede estar entre 1 de 500 – 1000 nacimientos. · La enfermedad tipo 2 generalmente comienza en la infancia con un compromiso neurológico grave y es una forma que puede llevar a una enfermedad rápida y temprana. · La enfermedad tipo 3 está particularmente marcada por un compromiso neurológico primario y presenta un ciclo más lento y más favorable. · La enfermedad tipo 4 se caracteriza por una piel reseca, áspera y escamosa y un edema grave al nacer, y es mortal. · La enfermedad tipo 5 es una forma cardiovascular caracterizada por calcificación de las válvulas cardíacas, un leve agrandamiento del bazo y problemas oculares. Síntomas Los síntomas varían dependiendo del tipo de la enfermedad pero pueden incluir: · Agrandamiento del bazo (esplenomegalia) · Agrandamiento del hígado (hepatomegalia) · Enfermedad pulmonar · Cambios cutáneos · Deterioro cognitivo · Dolor y fracturas óseas · Tendencia a la formación de hematomas · Fatiga · Convulsiones · Edema grave al nacer · Problemas con las válvulas cardíacas Signos y exámenes Se pueden realizar los siguientes exámenes: · Examen de las células sanguíneas para la disminución en la actividad enzimática · Cultivos de glóbulos blancos para betaglucosidasa · Aspirado de médula ósea · Biopsia del bazo · IRM, TC y/o radiografíadel esqueleto · Pruebas genéticas que se llevan a cabo obteniendo médula ósea o sangre. Las pruebas genéticas se pueden utilizar para confirmar los exámenes de sangre, verificar el estado de portador, hacer un diagnóstico prenatal y determinar un pronóstico. Tratamiento Hay disponibilidad de la terapia de reemplazo enzimático y, en algunos casos, se puede requerir un trasplante de médula ósea.

Es una deficiencia hereditaria de la enzima glucocerebrosidasa, que ocasiona una acumulación de una sustancia tóxica (glucosilceramida) en diferentes partes del cuerpo, como el bazo, el hígado y los huesos y también en la médula, originando las células de gaucher, que son macrófagos cargados de glucosilceramida.

La enfermedad de Gaucher es un trastorno hereditario que afecta a un estimado de 1 por cada 50.000 a 1 por cada 100.000 personas en la población general. La población de mayor riesgo de ser afectada son los judíos asquenazí (oriundos de Europa Central y Oriental).

La deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa hace que los lisosomas se congestionen con glucosilceramida. Dichos lisosomas congestionados se acumulan en el hígado, el bazo, los huesos y la médula ósea. Esto, a su vez, lleva a la disminución en la producción de glóbulos rojos (anemia) y adelgazamiento de los huesos (osteopenia).

Es una enfermedad autosómica recesiva, lo que significa que un niño afectado heredaría dos copias anormales de la enzima, una del padre y otra de la madre. Los padres se conocen como portadores ya que ellos no tienen la enfermedad, pero silenciosamente albergan una copia anormal del gen.

Existen 5 subtipos de la enfermedad de Gaucher:

• La enfermedad tipo 1 es la más común y se caracteriza por enfermedad ósea, anemia, un agrandamiento del bazo y trombocitopenia. Esta enfermedad afecta tanto a los niños como a los adultos y tiene mayor frecuencia en la población judía asquenazí, afectando a un número que puede estar entre 1 de 500 – 1000 nacimientos. • La enfermedad tipo 2 generalmente comienza en la infancia con un compromiso neurológico grave y es una forma que puede llevar a una enfermedad rápida y temprana. • La enfermedad tipo 3 está particularmente marcada por un compromiso neurológico primario y presenta un ciclo más lento y más favorable. • La enfermedad tipo 4 se caracteriza por una piel reseca, áspera y escamosa y un edema grave al nacer, y es mortal. • La enfermedad tipo 5 es una forma cardiovascular caracterizada por calcificación de las válvulas cardíacas, un leve agrandamiento del bazo y problemas oculares.

Síntomas

Los síntomas varían dependiendo del tipo de la enfermedad pero pueden incluir:

• Agrandamiento del bazo (esplenomegalia) • Agrandamiento del hígado (hepatomegalia) • Enfermedad pulmonar • Cambios cutáneos • Deterioro cognitivo • Dolor y fracturas óseas • Tendencia a la formación de hematomas • Fatiga • Convulsiones • Edema grave al nacer • Problemas con las válvulas cardíacas

Signos y exámenes

Se pueden realizar los siguientes exámenes:

• Examen de las células sanguíneas para la disminución en la actividad enzimática • Cultivos de glóbulos blancos para betaglucosidasa • Aspirado de médula ósea • Biopsia del bazo • IRM, TC y/o radiografíadel esqueleto • Pruebas genéticas que se llevan a cabo obteniendo médula ósea o sangre. Las pruebas genéticas se pueden utilizar para confirmar los exámenes de sangre, verificar el estado de portador, hacer un diagnóstico prenatal y determinar un pronóstico.

Tratamiento

Hay disponibilidad de la terapia de reemplazo enzimático y, en algunos casos, se puede requerir un trasplante de médula ósea.

Expectativas (pronóstico)

El pronóstico depende del subtipo de la enfermedad. La forma infantil de esta enfermedad puede conducir a la muerte temprana; de hecho, la mayoría de los niños afectados muere antes de los 5 años de edad. Con la disponibilidad de la enzima sintética, la mayoría de los pacientes con la forma crónica adulta de la enfermedad pueden esperar una expectativa de vida normal o casi normal.

Complicaciones

 Convulsiones  Anemia  Trombocitopenia  Infartos óseos

Prevención

Se recomienda la asesoría genética para las parejas con antecedentes familiares del síndrome de Gaucher que planean tener hijos. Con las pruebas, se puede determinar si los padres son portadores del gen que podría transmitir la enfermedad. También es posible determinar en un examen prenatal si el feto sufre este síndrome.

Su incidencia aproximada en la población general es de 1/100.000 habitantes y entre los judíos de origen Ashkenazi, la población de mayor incidencia, es de 1/500-1/1000, siendo los portadores de 1 entre 10 ó 12 (Grabowski 1993). No obstante, la frecuencia de la EG en nuestro medio es baja, estimamos que del orden de 1 en 200.000, en base a nuestro propios datos de la comunidad de Aragón (Giraldo 1994)

De los datos que poseemos podría inferirse una frecuencia de 1/200.000 - 400.000 en España. No obstante, la alta proporción de sujetos asintomáticos (un 14% en nuestra experiencia) y los resultados publicados por el grupo de Sa Miranda en Portugal (Lacerda 1994) hacen muy verosímil la hipó tesis de una frecuencia, al menos doble de la observada.

''Clínica''

En dependencia de la presencia, o ausencia de afectación neurológica y su gravedad, la EG se clasifica en la actualidad en tres tipos. El tipo 1, no neuropático, compatible con una supervivencia prolongada, es el má s frecuente y, en él, no existen trastornos del sistema nervioso. En el tipo 2, la afectación neurológica es extraordinariamente grave y precoz y desencadena la muerte de los niños afectos antes de los dos años de vida. El tipo 3, intermedio entre ambos, conjunta la afectación visceral, con trastornos neurológicos precoces, pero menos graves. La forma más frecuente es la denominada tipo 1 extraordinariamente heterogénea en su presentación y evolución, pues se diagnostican casos desde la primera infancia hasta edades muy avanzadas. Cuando se produce sintomatología, esta depende de las citopenias sanguíneas por mieloptisis, o secuestro esplénico, o bien de las molestias ó seas, a veces graves. Los casos asintomáticos no son raros. Bioquímica

Bioquímicamente, esta enfermedad se caracteriza por una deficiencia de la enzima lisosomal glucosilceramida-b-glucosidasa; EC3.2.1.45 (b-glucocerebrosidasa; GC).

Histología

Desde una perspectiva histórica, la primera etapa en el diagnóstico implicaba el examen de aspirados de médula ósea, o bazo y la identificación de células de Gaucher en los mismos. Los histiocitos acumulan así grandes cantidades de glucocerebrósidos que confieren al citoplasma un aspecto de papel arrugado, característico de esta enfermedad. Sin embargo, la identificación inequívoca de células de Gaucher puede ser difícil, debido a que otras enfermedades de depósito muestran inclusiones en el citoplasma semejantes cuando son examinadas con el microscopio óptico y por otra parte, a veces resulta complicado encontrar células de Gaucher en aspirados de médula ósea, en especial en sujetos con sintomatología poco grave (Lee 1977). Es por ello que algunos autores incluso desaconsejen la práctica rutinaria del estudio morfológico de médula ósea para diagnosticar la enfermedad (Beutler 1990).

Existen también marcadores secundarios, como son los niveles plasmáticos de fosfatasa ácida, fracciones de colesterol y enzima de conversión de la angiotensina (ECA), cuyo interés es menor y no son necesarios para establecer un diagnóstico firme (Lam 1982, Lieberman 1976, Ginsberg 1984).

En la actualidad, el diagnóstico de esta enfermedad descansa en la demostración de una notable deficiencia en la actividad de la enzima GC. La determinación de esta actividad enzimá tica se lleva a cabo por distintos procedimientos (Beutler 1995).

Genética

La disminución en la actividad de la enzima glucocerebrosidasa en la EG está, en última instancia, causada por mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa o en el de su activador, Saposin C.

Hasta el momento se han descrito alrededor de 60 mutaciones del gen de la glucocerebrosidasa, y al menos 2 en el gen de saposina C, responsables de la EG en humanos (Beutler 1995) Las mutaciones más frecuentemente encontradas en el gen de la GC, con independencia del origen étnico de los individuos, corresponden a las sustituciones de asparagina por serina en el aminoácido 370 (N370S) y leucina por prolina en la posición 444 (L444P) ( Horowitz 1994,Beutler 1995).

Correlaciones genotipo/fenotipo en la Enfermedad de Gaucher

Lo que resulta más difícil de explicar es que, dentro de un grupo particular con el mismo genotipo, hay una gran variabilidad en la gravedad de la enfermedad, incluso entre hermanos y gemelos idénticos (Mistry 1995, Sidransky 1994). Tal variación se encuentra perfectamente ilustrada por los afectados de la EG tipo 3 de la región sueca de Norbottnian, los cuales se sabe que descienden de un ancestro común. A pesar de ser estos pacientes homocigotos para la mutación L444P, hay una gran variabilidad inter-individual en relación a la gravedad y progresión de la enfermedad (Mistry 1995). Por todo lo anteriormente expuesto, se piensa que deben existir otros factores genéticos o ambientales que contribuyen de forma muy importante a la expresión de la enfermedad. Por otra parte, no debe descartarse la posibilidad de una asignación errónea de un determinado genotipo como consecuencia de:

a) La detección de mutaciones solo en el sujeto afecto, sin incluir a los familiares, asignando una mutación en homocigosidad, cuando en realidad se trata de un heterocigoto para esa mutación en combinación con un alelo que presenta una delección en esa zona (Beutler1994.).

b) Presencia de alelos defectuosos que tengan mas de una mutación en el mismo alelo y al detectar una de ellas no se continúa analizando el resto del gen en busca de otras mutaciones. Esta particularidad ha sido observada por nuestro grupo de investigación en el gen del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (r-LDL) de cursan con hipercolesterolemia familiar (HF). En el gen r-LDL hemos encontrado en 4 familias españolas con HF que el alelo defectuoso presenta dos mutaciones, y que cada una por separado daría lugar a HF (Cenarro 1995).

c) Al tener el gen de la GC un seudogén YGC en sus proximidades es frecuente que alelos defectuosos de la GC sean alelos resultantes del proceso de recombinación, en el caso de que se realice la detección puntual de mutaciones los alelos de recombinación no son identificados, tal es el caso de la mutación L444P que esta presente en las mutaciones RecNciI y Rec TL (Horowitz1994)

Bibliografía (1) J.M. González, E Arilla, M Rodríguez, a. Sánchez, Bioquímica Clínica, Mc Graw Hill, España 1998. Grupos de apoyo Para mayor información, se puede contactar a: · National Gaucher Foundation: www.gaucherdisease.org · Chicago Center for Jewish Genetic Disorders: www.jewishgeneticscenter.org · Gauchers Association: www.gaucher.org Gaucher Disease. < http://www.medicinenet.com/gaucher_disease/article.htm> Genetics Home Reference. Gaucher Disease < http://ghr.nlm.nih.gov/condition=gaucherdisease> Enfermedad de Gaucher. < http://www.salud.bioetica.org/gaucher.htm>